无问西东分别讲述了四个不同时代出自清华的学生命运。文革期间王敏佳（章子怡饰）为被批斗的老师出头而陷入政治漩涡，因此被毁容，面对喜欢她的陈鹏（黄晓明饰）的表白，因为自卑差点错过。后来陈鹏带着王敏佳回到家乡，并远赴大西北研制原子弹。生活在21世纪的张果果（张震饰）是一家广告公司的高管，他曾经向生病的四胞胎父母承诺，帮他们争取手术费用，但是后来给与他们帮助后，他怀疑对方赖上了他，最后他在工作中遭到上司的设计，被迫离职。解放前出身良好的富家子弟沈光耀（王力宏饰）在国家危难之时，毅然弃文从军，参加飞行员的选拔，为祖国奉献自己的青春。清华文学学霸吴岭澜（陈楚生饰）读书时意气风发，但是当时的社会环境推崇“理科才是实业”。他改文从理，却陷入了迷茫，后来在校长梅贻琦的鼓励下找回自我